2021年FDA批準上市8款抗體新藥輔料種類(lèi)統計

近年來(lái)，抗體藥物作為生物制劑領(lǐng)域的重要分支，發(fā)展勢頭迅猛，市場(chǎng)潛力巨大，引得無(wú)數醫藥企業(yè)加大投入，加快研發(fā)。2021年，FDA共批準8款抗體新藥，其中5款為單抗藥物，2款為ADC藥物，1款為雙抗藥物；目前FDA已累計批準107款抗體新藥。

本文將從整體分析及詳細信息兩個(gè)方面，對這8款抗體新藥的制劑處方進(jìn)行深度分析。

一、整體分析

1. 氨基酸類(lèi)輔料

由上表可見(jiàn)，8款抗體新藥中均使用了氨基酸輔料。

氨基酸在穩定蛋白方面具有多種機制，包括優(yōu)先水合、與蛋白結合以及增強體系緩沖能力或抗氧化能力等。作為藥物輔料，組氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸，用于穩定蛋白。

在8款抗體新藥中，有6款使用了組氨酸。組氨酸不僅廣泛用作蛋白（如抗體）的緩沖劑，控制溶液的pH值，在固態(tài)劑型中還提供穩定抗

體的非共價(jià)相互作用。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，可清除溶液中的自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟（例如包涵體回收）中的增溶劑，以及分析尺寸排阻色譜法中的流動(dòng)相成分和藥物輔料。

除了組氨酸和精氨酸外，用于穩定蛋白的其他氨基酸還包括甲硫氨酸和脯氨酸等，這些也在上述抗體新藥的處方中有所應用。

2.保護劑

8款抗體新藥中，有4款制劑處方中使用到了糖類(lèi)輔料。 糖經(jīng)常用作藥物輔料，以穩定液體和凍干制劑中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在惡劣環(huán)境條件（例如高溫和低水環(huán)境）下穩定微生物細胞結構的滲透壓調節劑，被認為可以通過(guò)在液態(tài)高

濃度時(shí)優(yōu)先水合來(lái)。

穩定蛋白，在固態(tài)時(shí)通過(guò)特異性相互作用與蛋白相結合和高粘性玻璃狀基質(zhì)的形成來(lái)穩定蛋白。

8款抗體新藥中，劑型為凍干粉的Zynlonta和Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保護劑。液體劑型中，Saphnelo選用海藻糖，Rybrevant選用

蔗糖作為蛋白保護劑。

此外，甘露醇通常在凍干制劑中用作填充劑，但由于其在冷凍過(guò)程中會(huì )結晶，因此幾乎無(wú)法直接穩定蛋白。甘露醇（填充劑）和

蔗糖（凍干保護劑）混合使用是一種凍干和儲存蛋白藥物的有效策略，Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于凍干粉劑的制作。

需要指出的是，某些糖類(lèi)輔料可能降解或含有雜質(zhì)，可能對蛋白穩定性造成不利影響。例如，蔗糖會(huì )水解成葡萄糖和果糖，形成還原糖，

從而導致賴(lài)氨酸殘基的蛋白糖化。據報道，這些糖化反應甚至在凍干蛋白制劑的儲存過(guò)程中以固態(tài)發(fā)生。相比之下，不具有還原性、高玻璃化轉變溫度、高酸堿穩定性、天然雙糖中較穩定的海藻糖，作為保護劑正獲得越來(lái)越廣泛的應用。

緩沖鹽

氨基酸殘基的化學(xué)完整性和蛋白的高級結構均依賴(lài)于溶液的pH值。為了控制pH值并優(yōu)化蛋白穩定性，常用的緩沖劑包括醋酸鹽、檸檬

酸鹽、磷酸鹽和Tris等，其pH值范圍大致在3到10之間。在特定的pH值下，不同的緩沖離子對蛋白的化學(xué)和構象穩定性產(chǎn)生特定的離子效應。

在制劑處方中，某些緩沖劑表現出特別的性質(zhì)。例如，檸檬酸鹽可能會(huì )影響蛋白的溶解度，導致某些高濃度單克隆抗體發(fā)生凝膠化。此外，Tris和磷酸鹽緩沖液的pH值會(huì )分別隨溫度和冷凍條件而發(fā)生變化。還有一些緩沖離子在儲存過(guò)程中會(huì )發(fā)生分解，其降解產(chǎn)物可能會(huì )與蛋白相互作用，破壞其穩定性。例如，暴露于痕量金屬和光照下的檸檬酸鹽緩沖液。

因此，根據抗體藥物的特性選擇合適的緩沖體系對于建立一個(gè)優(yōu)質(zhì)的制劑處方至關(guān)重要。

3.表面活性劑

非離子表面活性劑通常用于蛋白制劑中，以抑制由于攪拌或搖動(dòng)而引起的蛋白聚集。非離子表面活性劑穩定蛋白的能力主要歸因于它們在

疏水性表面（如空氣-水界面）上的競爭能力超過(guò)蛋白分子，從而防止蛋白在這些疏水性界面上解折疊。非離子表面活性劑還可以阻止蛋白

分子吸附到加工過(guò)程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）是蛋白配方中較常用的兩種非離子表面活性劑輔料。PS20和PS80均被證明可以保護蛋白免受攪動(dòng)誘導的聚集以及抵抗冷凍，凍干和復溶所誘導的蛋白聚集。不過(guò)，PS20和PS80都可能含有會(huì )氧化蛋白的過(guò)氧化物。另外，PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解，從而對蛋白的穩定性產(chǎn)生不同的影響。

由于PS20和PS80在膜過(guò)濾過(guò)程中的復雜行為（尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成膠束的濃度），因此控制PS20和PS80的含量也很困難。